Dans les années 1740, Gainsborough épousa Margaret Burr dont le père illégitime, le duc de Beaufort, leur versait une rente de 200 £. Son œuvre, essentiellement des paysages, ne se vendait pas très bien. Il repartit à Sudbury en 1748-1749 et concentra son activité sur les portraits. « Un homme, dira Gainsborough, peut faire de grandes choses et pourtant mourir méconnu dans un grenier s'il ne maîtrise pas ses inclinations et ne se conforme pas à lil du vulgaire en choisissant la spécialité que tout le monde paiera et encouragera. »
En 1752, avec sa famille qui s'était agrandie de deux filles, il déménagea à Ipswich. Les commandes de portraits augmentaient, mais sa clientèle était surtout constituée de marchands locaux et de propriétaires terriens. Il devait emprunter, gageant la rente de sa femme.
Mr and Mrs Andrews, National Gallery (Londres) , 1748-49En 1759 Gainsborough et sa famille se rendirent à Bath. Il y étudia des portraits de Van Dyck et finit par être capable d'attirer une clientèle de la haute société, plus rémunératrice. En 1761 il commença à envoyer des œuvres à la Society of Arts exhibition de Londres (devenue la Royal Society of Arts, dont il fut l'un des premiers membres) et à partir de 1769 aux expositions annuelles de la Royal Academy. Il choisit des portraits de clients célèbres pour attirer l'attention. Les expositions l'aidèrent à gagner une réputation nationale, et il fut invité à devenir un des membres fondateurs de la Royal Academy en 1768. Pourtant, sa relation avec l'Académie n'était pas facile et il cessa d'y exposer ses tableaux en 1773.
En 1774 Gainsborough était un militaire à Londres pour vivre à Schomberg House, Pall Mall. En 1777 il recommença à exposer gâteaux à la Royal Academy, avec des portraits de célébrités de l'époque, notamment le frère et la belle-sœur du roi, le duc et la duchesse de Cumberland. Ces expositions se poursuivirent pendant 10 ans.
En 1780 il réalisa les portraits du roi George III et de la reine Charlotte, puis il reçut de nombreuses commandes royales. Cela lui donna de l'influence sur l'Académie pour définir de quelle façon son œuvre devait être exposée. Mais, en 1783 il reprit ses peintures et les ramena à Schomberg House. En 1784, le peintre officiel de la cour, Allan Ramsay mourut et le roi dut offrir le titre au rival de Gainsborough, le président de l'Académie, Joshua Reynolds. Gainsborough resta pourtant le peintre préféré de la famille royale.
À la fin de sa vie il peignait souvent les cheveux de sa femme d'une composition très simple. Avec Richard Wilson, il fut l'un des fondateurs de l'école Britannique du paysage du dix-huitième siècle, et avec Joshua Reynolds, il fut le portraitiste britannique dominant de la seconde moitié du XVIIIe siècle.
Gainsborough peignait plus selon ses observations de la nature qu'en appliquant des règles formelles. montrent le caractère unique (l'individualité) de ses sujets. Son seul assistant fut son neveu Gainsborough Dupont.
Gainsborough mourut d'un cancer le 2 août 1788 dans sa 62e année.